De broers voeren de verboden alchemistische techniek van menselijke transmutatie uit in een poging haar weer tot leven te wekken wanneer Trisha sterft aan de pest. Het resultaat is dat de transmutatie averechts werkt en in de wet met gelijke uitwisseling, het linkerbeen en Alphonse's hele lichaam van Edward worden geruïneerd. Edward verliest zijn rechterarm om de ziel van Alphonse te redden en bindt het met een bloedzegel in een harnas. Roy Mustang nodigt Edward uit om een methode te worden om het lichaam van Alphonse te herstellen voor onderzoek door een staatsalchemist. Edward triomfeert en wordt de naam volgens zijn prothetische ledematen, de Fullmetal Alchemist.
Drie jaar later zoeken de Elrics naar de legendarische Steen der Wijzen om hun doelen te realiseren. Marcoh stuurt zijn aantekeningen om door hen gevonden te worden, maar ze leren dat de essentiële factor om echt de Steen te maken, zijn menselijke offers. De maat van Mustang, Maes Hughes, zet hun onderzoek voort, maar wordt doodgeschoten met een verkapte afgunst voor het vinden van de strategieën van de Homunculi.
Toen ze met Izumi zagen, leerden de Elrics dat menselijke transmutatie door haar werd gepleegd op haar doodgeboren kind. De malafide homunculus Greed vangt Alphonse, maar wordt gered door Amestris 'president King Bradley, die functioneert als homunculus Wrath. Hebzucht wordt dus omgesmolten door en weer opgenomen in de vader van de homunculi die de schepper is. Winry en de Elrics keren terug naar Central City om met Hughes te gaan, maar horen van zijn overlijden. Luitenant Maria Ross wordt beschuldigd van moord op Hughes, maar wordt blijkbaar vermoord door Mustang. Toch komt Edward erachter dat het vertrek van Ross is geënsceneerd zodat ze door Mustang van de Verenigde Staten naar Xing kan worden gesmokkeld, geholpen door de Xingese prins Ling Yao. Hohenheim wordt herenigd door Edward, maar veracht hem voor zijn lange afwezigheid in zijn residentie.
Naarmate het verhaal vordert, worden de homunculi herhaaldelijk door de protagonisten ontmoet. Mustang doodt lust; Mustang en Ling vangen Gluttony, maar hij verbruikt Envy in zijn nul, en Edward, Ling-achtige buik. Gluttony neemt Alphonse mee om vader te ontmoeten, maar Ling verandert in een homunculus, met name de nieuwste avatar van Greed, wanneer de anderen ontsnappen uit de buik van Gluttony. De Elrics worden vrijgelaten om hun achtervolging voort te zetten, op voorwaarde dat vader niet door hen wordt tegengewerkt.
Generaal Olivier Armstrong lokaliseert een ondergrondse tunnel onder Briggs en ontdekt dat Father and the Elrics een nationale transmutatiegroep heeft opgericht en van plan is zijn burgers te geven zodat hij in staat is om naar goddelijkheid op te stijgen. Hebzucht herstelt verraadt de herinneringen van vader en zijn vorige zelf, en werkt samen met latere, en Edward, de hersenschimmen van Kimblee Hohenheim. Hohenheim onthult zijn zonen individueel dat hij niet sterfelijk is, maar vierhonderd jaar geleden door vader in een levende Steen der Wijzen is veranderd.
De beloofde dag komt en vader bereidt zich voor om zijn strategie te beginnen met een eclips en degenen die probeerden menselijke transmutatie als zijn offers die essentieel zijn. De verschillende hoofdrolspelers zijn in strijd met de volgelingen van vader, waarbij alle homunculi aflopen. Na een gedwongen Mustang, evenals de Elrics, Izumi, Hohenheim worden verzameld als de oorzaken vader de nationale transmutatie activeert. Niettemin activeren Scar en Hohenheim de Amestriërs om gered te worden door tegenmaatregelen. Hebzucht wordt geruïneerd door vader, hoewel vader bovengronds wordt geconfronteerd, waar de protagonisten hem bevechten om zijn Steen der Wijzen te slijten.
Alphonse, wiens wapenrusting zo goed als verwoest is door het laatste conflict tegen Vader, geeft zijn geest om de rechterarm terug te krijgen, die op zijn beurt Vader's Steen ruïneert en hem terugstuurt naar de etherische Poort van Waarheid van Edward. Edward verliest zijn vermogen om alchemie te doen om zijn ziel en Alphonse's lichaam te herstellen. Hohenheim ziet het graf waar hij sterft met een grijns van Trisha.
